A incidência e prevalência da doença inflamatória intestinal (DII) parecem estar aumentando em alguns locais e também variam de acordo com a localização geográfica. A incidência e prevalência da doença de Crohn na América do Sul tem aumentado.

A idade de início para a maioria dos pacientes com doença de Crohn é entre 15 e 30 anos, embora possa se manifestar em qualquer idade. Alguns estudos sugerem uma distribuição bimodal de idade com um possível segundo pico entre 50 e 80 anos de idade. Há uma leve predominância no sexo feminino.As diferenças étnicas e raciais podem estar relacionadas a fatores ambientais e de estilo de vida, bem como devido a diferenças genéticas subjacentes.

• Doença de Crohn – Alguns estudos sugeriram que o risco de doença de Crohn aumenta após a apendicectomia. No entanto, o risco aumentado pode ser devido a um diagnóstico incorreto em pacientes com doença de Crohn incipiente.
• Colite ulcerativa – Os dados sugerem que a apendicectomia pode diminuir o risco de desenvolver colite ulcerosa, mas o mecanismo do efeito protetor é desconhecido.

Obesidade
O acúmulo de gordura intra-abdominal pode contribuir para a inflamação da mucosa, afetando assim o curso clínico em pacientes com DII estabelecida. Em um estudo de pacientes com doença de Crohn, complicações anoperineais ocorreram mais cedo em pacientes obesos em comparação com pacientes não obesos. Pacientes obesos são mais propensos a manter a doença ativa e a necessitar de hospitalização.

2- Fatores sociais e psicossomáticos

Fatores psicológicos e psicossociais têm sido implicados na causa da doença de Crohn:

1. Autores advogam que o início e a exacerbação da doença estão sempre relacionados a um evento estressante.
2. É universalmente aceito, hoje, que fatores emocionais e sócios psicossomáticos interferem com a função gastrointestinal.
3. Todavia, os trabalhos com metodologia científica adequada não demonstraram qualquer associação.

3- Fatores genéticos

Inúmeras evidências sugerem que fatores genéticos estão envolvidos na causa da doença de Crohn, como:

1. História familiar e ocorrência da doença em gêmeos, principalmente nos idênticos. No entanto, mais de 85% dos pacientes com doença de Crohn (DC) não têm história familiar.
2. Uma série de observações sugerem que fatores determinados geneticamente contribuem para a suscetibilidade a doença de Crohn.
3. Parentes de primeiro grau de pacientes com doença de Crohn têm aproximadamente 3 a 20 vezes mais probabilidade de desenvolver a doença do que a população em geral.
4. Associação com síndromes ou doenças comprovadamente genéticas.

4- Fatores imunológicos

Inúmeras evidências sugerem que fatores imunológicos estão envolvidos na causa da doença de Crohn, como:

1. Evidências indicam que a patogênese da doença de Crohn surge de respostas imunológicas desreguladas a bactérias e/ou seus produtos presentes na luz intestinal.
2. Outras evidências sugerem que os pacientes com doença de Crohn têm alterações na composição e na função da microbiota intestinal.
3. Numerosas variações genéticas têm sido implicadas na patogênese da doença de Crohn, que fornecem informações sobre as vias importantes na regulação da inflamação intestinal.
4. As terapias que visam a desregulação imunológica, as alterações na microbiota intestinal e as vias identificadas por meio de estudos genéticos estão em desenvolvimento ativo.
5. Boa resposta terapêutica aos tratamentos com corticoides.

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O processo inflamatório transmural da doença de Crohn produz ulceras aftóides, puntiformes ou lineares, mais profundas que as erosões superficiais da retocolite ulcerativa e habitualmente dispostas no eixo longitudinal do intestino, representando uma das manifestações mais precoces da doença de Crohn.

O envolvimento de todas as camadas da parede intestinal pelo processo inflamatório, que pode estender-se até a gordura mesentérica e linfonodos regionais, é responsável pela formação de fístulas entre alças intestinais, órgãos vizinhos, parede abdominal e região perianal; abscessos, densas aderências entre alças intestinais e, finalmente, áreas de estenose intestinal.

Devido à descontinuidade do processo inflamatório, as áreas com lesões são entremeadas por áreas de mucosa normal, comportamento que também distingue a doença de Crohn da retocolite ulcerativa.

Outro aspecto típico encontrado na mucosa intestinal acometida pela doença de Crohn é o chamado de “pedras de calçamento” (cobblesfone), mucosa edematosa permeada por úlceras.

Externamente o segmento intestinal envolvido apresenta-se hiperemiado, espessado, com deposição de fibrina e aderências entre alças. O mesentério torna-se espessado, fibrótico e com edema, estendendo-se até a serosa do intestino, em direção à borda antimesentérica, como projeções digitiforrnes ou “em chama de vela”.

Internamente, os seguintes achados caracterizam a doença de Crohn além da natureza transmural já mencionada: inflamação descontínua (focal), reação inflamatória mais intensa na submucosa, e espessamento submucoso, fibrose, fissuras e a presença de granulomas.
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Os granulomas de células gigantes, característicos da doença de Crohn, são detectados em 25 a 80% dos casos. As fissuras, por não serem encontradas em nenhum processo inflamatório do cólon, são indicadores confiáveis da doença de Crohn. Mais importante para o diagnóstico da doença de Crohn não é o encontro do granuloma e, sim, a presença de inflamação em todas as camadas do intestino.

​A doença inflamatória intestinal (DII) é composta por dois distúrbios principais: colite ulcerativa (CU) e doença de Crohn (DC). A CU afeta o cólon e reto e é caracterizada por inflamação da camada mucosa. A doença de Crohn é caracterizada por inflamação transmural (toda a parede intestinal) e pode envolver qualquer parte do trato gastrointestinal, desde a cavidade oral até a região perianal. Os padrões de distribuição da doença de Cohn incluem o seguinte:

• Aproximadamente 80% dos pacientes têm envolvimento do intestino delgado, geralmente no íleo distal, com um terço dos pacientes apresentando exclusivamente ileíte.
• Aproximadamente 50% dos pacientes têm ileocolite, que se refere ao envolvimento do íleo e do cólon.
• Aproximadamente 20% têm doença limitada ao cólon. Em contraste com o envolvimento retal em pacientes com colite ulcerativa, metade dos pacientes com DC com colite preserva o reto.
• Aproximadamente um terço dos pacientes tem doença perianal.
• Aproximadamente 5 a 15% têm envolvimento da boca ou área gastroduodenal, enquanto menos pacientes têm envolvimento do esôfago e intestino delgado proximal.

Pacientes com doença de Crohn podem ter sintomas por muitos anos antes do diagnóstico ou podem apresentar sintomas agudos.
Os principais sintomas da doença de Crohn são a dor abdominal, diarreia (com ou sem sangramento), cansaço e perda de peso.

• Um paciente com doença limitada ao íleo distal frequentemente apresenta dor no quadrante inferior direito.
• A natureza transmural do processo inflamatório resulta em estenoses fibróticas. Essas estenoses costumam levar a episódios repetidos de dor abdominal e obstrução do intestino delgado ou, menos comumente, obstrução do cólon.
• Alguns pacientes não apresentam sintomas da doença de Crohn até que o estreitamento da luz cause dor abdominal e sinais precoces de obstrução intestinal.

Diarreia
A diarreia é comum, mas os sintomas intestinais costumam oscilar durante um longo período de tempo. Uma história de diarreia persistente, mas intermitente, sem sangue macroscópico, mas com outras características de DII (por exemplo, pele, olhos ou problemas nas articulações) sugere o diagnóstico de doença de Crohn.
A diarreia associada à doença de Crohn pode ter várias causas, incluindo:

• Secreção excessiva de líquidos e absorção prejudicada de líquidos pelo intestino delgado ou grosso inflamado.
• Má absorção de sais biliares devido ao íleo terminal inflamado.
• Esteatorreia relacionada à perda de sais biliares.
• Fístulas enteroentéricas causando exclusão de segmentos intestinais diminuindo a superfície de absorção.

As fezes frequentemente contêm sangue microscópico (pesquisa de sangue oculto imunoquímico positivo); no entanto, alguns pacientes com doença de Crohn com envolvimento predominantemente colônico podem ter fezes com sangue visível.

Sintomas sistêmicos
A fadiga ou cansaço é uma característica comum da doença de Crohn. A perda de peso está frequentemente relacionada à diminuição da ingestão oral porque os pacientes com estenoses de segmentos do intestino se sentem melhor quando não comem. A perda de peso também pode estar relacionada à má absorção.
A febre ocorre com menos frequência e pode ser devido ao próprio processo inflamatório ou pode ser o resultado de perfuração intestinal complicada por um abscesso intra-abdominal.

​As manifestações extra-intestinais decorrem de processo inflamatório localizado fora do intestino causadas pelas respostas imunes da doença de Crohn intestinal. As manifestações extra-intestinais são tão frequentes que o conceito de doença sistêmica é agora amplamente aceito.

Estima-se que 30-71% dos pacientes com doença de Crohn experimentam pelo menos uma manifestação extra-intestinal antes do aparecimento da doença intestinal, tornando assim o início de tal manifestação um fator de prognóstico negativo. Embora todo o corpo possa estar envolvido, afetam principalmente a pele, articulações, olhos e fígado.

As manifestações extra-intestinais são classificadas em dois grandes grupos. No primeiro estão as manifestações que representam condições reativas e que podem se associar à atividade inflamatória intestinal, como artrite periférica, eritema nodoso e estomatite aftosa, ou aquelas que evoluem independentemente da atividade da doença intestinal, como pioderma gangrenoso, uveíte, espondiloartropatias e colangite esclerosante primária.

O diagnóstico diferencial associado à doença de Crohn é amplo e varia com o local de envolvimento e a cronicidade da apresentação clínica (por exemplo, dor abdominal, diarreia, perda de peso):

Colite infecciosa

Colite diverticular

A colite diverticular é caracterizada por inflamação na mucosa interdiverticular sem envolvimento dos orifícios diverticulares. Por outro lado, em pacientes com doença inflamatória intestinal e diverticulose, a inflamação envolve a área do cólon que abriga divertículos, bem como os orifícios diverticulares.

Doença celíaca

A doença celíaca é uma doença do intestino delgado caracterizada por inflamação da mucosa e atrofia das vilosidades que ocorrem em resposta ao glúten da dieta. Pacientes com doença celíaca podem apresentar sintomas gastrointestinais semelhantes aos da doença de Crohn (por exemplo, diarreia e perda de peso). A avaliação sorológica (isto é, anticorpo de transglutaminase-IgA tecidual) é normalmente realizada para detectar doença celíaca em adultos. As manifestações clínicas e o diagnóstico da doença celíaca são apresentados separadamente.

Síndrome do intestino irritável

Os sintomas gastrointestinais, como diarreia e dor abdominal, são comuns tanto para SII quanto para DII. No entanto, os pacientes com SII não apresentam estudos laboratoriais anormais, como calprotectina fecal ou proteína C reativa, e não apresentam inflamação da mucosa na ileocolonoscopia.

Intolerância à lactose

A intolerância a alimentos que contêm lactose (principalmente produtos lácteos) é um problema comum e o diagnóstico pode ser inicialmente confundido com doença de Crohn. Os sintomas clínicos de intolerância à lactose incluem diarreia, dor abdominal e flatulência após a ingestão de leite ou produtos contendo leite.

Outros distúrbios

Devido à natureza segmentar da doença de Crohn, os pacientes com vários distúrbios podem apresentar sintomas de apresentação e estudos de imagem semelhantes. Estes incluem apendicite, diverticulite, colite isquêmica e um câncer de intestino obstrutivo ou perfurante.

O exame do intestino delgado é parte da avaliação diagnóstica da doença de Crohn em pacientes com suspeita clínica. Importante para avaliar a distribuição e extensão da doença de Crohn no intestino delgado. Grande parte do intestino delgado não é acessível a visualização endoscópica direta.

Muitos preferem fazer a enterografia por ressonância magnética porque evita a radiação e tem precisão diagnóstica comparável à enterografia por tomografia computadorizada.

A enterografia por ressonância magnética (usando um agente de contraste neutro para distender o intestino delgado) demonstra inflamação intestinal, complicações (por exemplo, estenose e fístula entérica) e distribuição e extensão da doença.

As características da enterografia por ressonância magnética da inflamação do intestino delgado incluem aumento do realce e espessura da parede do intestino, hiperintensidade (possivelmente refletindo edema) e lesões da mucosa (por exemplo, úlceras).
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A sensibilidade da enterografia por ressonância magnética para detectar inflamação associada à doença de Crohn é >90%. Tanto a enterografia por ressonância magnética quanto a tomografia computadorizada demonstraram acurácia semelhante para localização da doença, espessamento e realce da parede, linfonodos aumentados, envolvimento da gordura perivisceral e detecção de estenoses.

Colonografia por tomografia computadorizada (colonoscopia virtual)

A colonoscopia é o exame preferencial para avaliar o intestino grosso, sendo a colonografia por tomografia computadorizada (colonoscopia virtual) alternativa menos desejável ​​porque o cólon e o íleo não são visualizados diretamente e as biópsias da mucosa não podem ser obtidas. No entanto, é uma alternativa quando a colonoscopia óptica não puder ser concluída por razões técnicas (por exemplo, estenose colônica não obstrutiva).

Ressonância magnética perianal e pélvica

A ressonância magnética da pelve é usada para detectar a fístula perianal e definir o trato da fístula. A avaliação de um paciente com doença de Crohn e fístula e/ou abscesso perianal é apresentada separadamente.

Avaliação da extensão da doença de Crohn

A Doença de Crohn afeta mais frequentemente o íleo terminal e o ceco, porém sabe-se que ela pode envolver qualquer segmento do tubo digestivo. A avaliação da extensão na Doença de Crohn envolve, muitas vezes, a endoscopia digestiva alta e a colonoscopia, além de exames que estudam o intestino delgado descritos acima.
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Recomenda-se o uso da classificação de Montreal para definir a extensão do acometimento na Doença de Crohn.

Curso evolutivo da doença de Crohn

Para muitos pacientes com doença de Crohn, os sintomas são crônicos e intermitentes, mas o curso da doença pode variar. Alguns pacientes podem ter um curso contínuo e progressivo da doença ativa, enquanto aproximadamente 20% dos pacientes experimentam remissão prolongada após a apresentação inicial.

A inflamação crônica do intestino pode causar complicações, como estenoses, fístula ou abscesso. O risco de desenvolver complicações intestinais entre pacientes com doença de Crohn inflamatória é de 50 por cento em 20 anos após o diagnóstico, e o envolvimento ileal é associado a um intervalo de tempo mais curto para o início das complicações.

Os fatores de risco para doença progressiva incluem:
✓​ Idade <40 anos;
✓​ Uso do tabaco;
✓​ Envolvimento perianal ou retal;
✓​ ​Doença que requer glicocorticoide.

Risco de cirurgia no curso evolutivo da doença de Crohn

Muitos pacientes com doença de Crohn precisam de intervenção cirúrgica. Embora os avanços na terapia médica tenham coincidido com taxas mais baixas de ressecção cirúrgica em pacientes com doença de Crohn, a cirurgia costuma ser necessária em casos de obstrução intestinal, abscessos, perfuração ou doença refratária. O risco de 10 anos de ressecção cirúrgica para doença de Crohn é quase 50 por cento.

O manejo de pacientes com doença de Crohn após a ressecção cirúrgica e os fatores de risco para recorrência da doença são apresentados separadamente. (Consulte “Tratamento da doença de Crohn após ressecção cirúrgica” .)

Risco de câncer no curso evolutivo da doença de Crohn

O risco de câncer colorretal na doença de Crohn de longa data envolvendo o cólon é provavelmente comparável à colite ulcerativa. No entanto, nem todos os estudos chegaram a essas conclusões e, portanto, a magnitude do risco em pacientes com doença de Crohn permanece incerta.

O risco relativo de câncer de cólon é de 2,5 em pacientes com DC e 5,6 em pacientes com doença restrita ao cólon. O risco relativo é ainda maior em pacientes com menos de 30 anos no momento do diagnóstico em comparação com aqueles diagnosticados após os 30 anos.

O câncer colorretal na doença de Crohn é observado em um período de tempo semelhante ao de UC. A duração mediana da doença antes do diagnóstico do câncer colorretal é comparável para DC e UC (15 e 18 anos, respectivamente). A idade média no diagnóstico do câncer colorretal é de 55 anos em DC e 43 anos em UC.

Aumentos na incidência de carcinoma de células escamosas do canal anal e perianal, adenocarcinoma do intestino delgado, neoplasia duodenal, câncer testicular e leucemia foram relatados na doença de Crohn, embora a força dessas associações não seja clara.

Além disso, os pacientes que receberam terapia com tiopurina para doença inflamatória intestinal tiveram um risco aumentado de desenvolver doenças linfoproliferativas. As análises de risco de linfoma em pacientes recebendo agentes biológicos dirigidos contra o fator de necrose tumoral alfa são confundidas pelo uso concomitante de agentes imunossupressores na maioria desses pacientes.

Mortalidade no curso evolutivo da doença de Crohn

Pacientes com DC podem ter uma mortalidade geral ligeiramente maior em comparação com a população em geral. Em uma metanálise de 35 estudos, a taxa de mortalidade padronizada (uma aproximação do risco de morte em comparação com a população em geral) é de 1,38 (IC de 95% 1,23-1,55).

Embora o tratamento clínico seja a abordagem inicial, sugere-se sempre o acompanhamento de um cirurgião gastrointestinal ou colorretal. A resposta à terapia com antibióticos intravenosos é geralmente observada em três a quatro dias. A maioria dos pacientes fará a transição para antibióticos orais, mas alguns pacientes podem precisar de até duas semanas de antibioticoterapia intravenosa.

Sugere-se um curso subsequente de duas a quatro semanas de terapia oral ambulatorial com ciprofloxacino e metronidazol ou antibióticos de amplo espectro equivalentes. A cirurgia com ressecção intestinal deve ser considerada em pacientes que não respondem.
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Há alguma controvérsia quanto ao papel dos glicocorticoides nesse cenário. Para pacientes que já tomam glicocorticoides, pode ser necessário um pequeno aumento da dose. No entanto, para aqueles que não usam glicocorticoides, sugere-se não iniciar os glicocorticoides para evitar mascarar qualquer deterioração clínica adicional.

Abscesso intra-abdominal na doença de Crohn
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Um abscesso intra-abdominal pode se manifestar de forma aguda com febre, dor abdominal e sensibilidade; no entanto, uma massa inflamatória isolada sem infecção pode se apresentar com desconforto abdominal mais brando e uma massa palpável no exame físico.

Pacientes com abscesso intra-abdominal resultante da doença de Crohn devem receber tratamento com antibióticos e drenagem percutânea ou cirúrgica do abscesso, seguida de ressecção cirúrgica do segmento intestinal envolvido. Detalhes sobre drenagem de abscesso e ressecção intestinal em pacientes com doença de Crohn são descritos separadamente. (Consulte “Manejo cirúrgico da doença de Crohn do intestino delgado, cólon e reto”, seção sobre ‘Abscesso’ .)

Risco de tromboembolismo venoso na doença de Crohn moderada a grave

Pacientes com doença inflamatória intestinal apresentam risco aumentado de tromboembolismo venoso e embolia pulmonar. Recomendamos profilaxia com heparina de baixo peso molecular para tromboembolismo venoso em todos os pacientes hospitalizados com doença inflamatória intestinal.

​Indução de remissão doença de Crohn moderada/grave (alto risco) em adultos

O objetivo da terapia é induzir e, em seguida, manter a remissão da doença de Crohn. Uma vez alcançada a remissão, uma ileocolonoscopia é realizada em 6 a 12 meses.

Seleção do tratamento de indução de remissão doença de Crohn moderada/grave (alto risco) em adultos

A seleção do tratamento de indução para pacientes com doença de Crohn moderada a grave leva em consideração vários fatores, incluindo preferências do paciente, características do paciente (por exemplo, idade), características da doença (por exemplo, doença fistulizante ou penetrante) e resposta à terapia anterior para a doença de Crohn.

Como vários fatores influenciam o tratamento a sua escolha é individualizada e a tomada de decisão é compartilhada com o paciente. Esse processo de seleção resulta na variabilidade do tratamento entre os pacientes. Para o paciente com doença de Crohn moderada a grave, as opções de primeira linha para terapia de indução incluem um agente biológico com ou sem um imunomodulador. Por exemplo, para pacientes que são virgens de produtos biológicos, agentes anti-TNF (por exemplo, infliximabe) são tipicamente administrados como terapia combinada (agente anti-TNF mais imunomodulador) para prevenir a imunogenicidade, enquanto as terapias anti-integrina são geralmente administradas como monoterapia. Além disso, a terapia combinada é a terapia de primeira linha para pacientes com doença fistulizante (perianal ou intestinal [por exemplo, fístula enterocutânea]).

Terapia combinada de indução de remissão doença de Crohn moderada/grave (alto risco) em adultos

Para a maioria dos pacientes com doença de Crohn fistulizante moderada a grave (por exemplo, fístula perianal ou intestinal), é recomendado a terapia combinada que consiste em um inibidor do fator de necrose tumoral alfa (TNF) (por exemplo, infliximabe) e um imunomodulador (por exemplo, azatioprina [ AZA], 6-mercaptopurina [6-MP] ou metotrexato).

A abordagem para pacientes mais velhos (idade> 60 anos) e pacientes jovens do sexo masculino será discutido separadamente.
Azatioprina (AZA) ou 6-mercaptopurina (6-MP) podem ser iniciados gradualmente, com uma dose inicial sugerida de 50 mg por dia para qualquer um dos medicamentos. Os pacientes em uso de AZA ou 6-MP requerem monitoramento regular para toxicidade, e isso é discutido separadamente.

A dose de azatioprina pode ser aumentada gradualmente até um máximo de 2,5 mg/kg por dia (6-MP pode ser aumentado até um máximo de 1,5 mg/kg por dia). Detalhes sobre o aumento da dose de tiopurina, farmacologia e efeitos adversos são discutidos separadamente.

A terapia combinada é usada pelos seguintes motivos:
✓​ Para ‘atacar’ a doença de Crohn através de dois mecanismos de ação diferentes com efeito sinérgico da combinação das drogas;
✓​ Para reduzir a imunogenicidade contra a terapia biológica, que é maior quando o agente biológico é iniciado pela primeira vez;
✓​ Para melhorar a farmacocinética da terapia biológica.

Escolha do agente anti-TNF (inibidor do fator de necrose tumoral alfa) no tratamento da doença de Crohn

Três terapias anti-fator de necrose tumoral (anti-TNF) estão aprovadas para o tratamento da doença de Crohn em adultos no Brasil: infliximabe , adalimumabe e certolizumabe pegol (não aprovado na Europa). O infliximabe e o adalimumabe são preferidos para a indução da remissão, enquanto os três agentes anti-TNF são usados ​​para manter a remissão.

✓​ Infliximabe (VEJA DETALHES) – O infliximabe (Remicade) é um anticorpo monoclonal IgG 1 quimérico contra o fator de necrose tumoral alfa composto de 75 por cento de sequências humanas e 25 por cento de sequências murinas, que possui alta especificidade e afinidade para o fator de necrose tumoral (TNF) -alfa. Em ensaios clínicos controlados por placebo em pacientes com doença de Crohn moderada a grave, os pacientes que receberam infliximabe foram menos propensos a falhar na indução da remissão em um mínimo de 12 semanas (RR 0,68, IC 95% 0,52-0,90).

✓​ Adalimumabe (VEJA DETALHES) – Adalimumab (Humira) é um anticorpo monoclonal IgG1 humano recombinante dirigido contra o fator de necrose tumoral alfa e é administrado por injeção subcutânea. Em metanálise com pacientes com doença de Crohn moderada a grave, os pacientes que receberam adalimumabe foram menos propensos a falhar na indução da remissão nas semanas quatro e 12 em comparação com os pacientes que receberam placebo (RR 0,85, IC 95% 0,79-0,91).

✓​ Certolizumabe pegol (VEJA DETALHES) – O certolizumabe pegol é reservado como agente anti-TNF de segunda ou terceira linha em pacientes com doença de Crohn que responderam ao infliximabe ou adalimumabe e então perdem a resposta ou se tornam intolerantes. Certolizumab pegol (Cimzia) é um fragmento Fab de anticorpo monoclonal humanizado ligado a polietilenoglicol que neutraliza o TNF. O polietilenoglicol aumenta sua meia-vida plasmática e reduz a necessidade de dosagem frequente, possivelmente reduzindo também a imunogenicidade. Em metanálise os pacientes que receberam certolizumabe pegol tinham maior probabilidade de atingir a remissão clínica após oito semanas de terapia em comparação com o placebo (27 versus 20 por cento, RR 1,36, IC 95% 1,11 -1,66).

Embora não existam ensaios clínicos randomizados que compararam diretamente os agentes anti-TNF em pacientes com doença de Crohn, a evidência indireta sugere que não há diferenças significativas na eficácia entre infliximabe e adalimumabe, mas que o certolizumabe pegol pode ser menos eficaz na indução da remissão do que o outro dois agentes.

Adalimumab e certolizumabe pegol são administradas por via subcutânea, enquanto que o infliximab é administrado por via intravenosa a cada oito semanas. A dose de manutenção de adalimumabe é administrada a cada duas semanas, enquanto o certolizumabe é administrado a cada quatro semanas. Os eventos adversos relacionados aos agentes anti-TNF são discutidos separadamente.

Biossimilares dos agentes anti-TNF (inibidor do fator de necrose tumoral alfa) no tratamento da doença de Crohn

Cópias dos agentes biológicos, incluindo vários inibidores de TNF, foram desenvolvidas. Um “biossimilar” é uma cópia, que é semelhante, mas não idêntica ao produto original e não está mais sob proteção de patente. A evidência da eficácia dos biossimilares em pacientes com DII está estabelecida.

O uso de biossimilares para pacientes que estão iniciando um agente anti-TNF recentemente pode resultar em maior acesso à terapia biológica; no entanto, são necessários mais estudos sobre a intercambialidade e o risco de imunogenicidade com esses produtos.

Eficácia da terapia combinada no tratamento da doença de Crohn

A combinação de um agente anti-TNF e uma tiopurina é mais eficaz para indução da remissão quando comparada à monoterapia com anti-TNF (infliximabe) ou à monoterapia com tiopurina.

Monoterapia com agente anti-TNF no tratamento da doença de Crohn

Embora os agentes anti-TNF em combinação com um imunomodulador sejam preferidos para terapia de indução, alguns pacientes de alto risco com doença de Crohn moderada a grave são bons candidatos para monoterapia com anti-TNF. Sugere-se monoterapia com anti-TNF como terapia de indução para pacientes com idade superior a 60 anos, pacientes jovens do sexo masculino que preferem evitar tiopurinas, aqueles sem histórico de infecção pelo vírus Epstein Barr ou aqueles com risco aumentado de complicações infecciosas ou malignidade. Além disso, alguns pacientes podem preferir iniciar a monoterapia após a discussão das opções de tratamento. (Consulte ‘Populações especiais’ abaixo.)

Vedolizumab no tratamento da doença de Crohn

Vedolizumab é um anticorpo monoclonal anti-alfa-4-beta-7 integrina humanizado. A dose de indução de vedolizumabe é de 300 mg por via intravenosa em zero, duas e seis semanas e para manutenção, a cada oito semanas daí em diante. As reações adversas incluem cefaleia, artralgias e nasofaringite.

Vedolizumabe é frequentemente usado como terapia de primeira linha para pacientes com idade acima de 60 anos ou para aqueles que têm história de malignidade ou complicações infecciosas. Vedolizumabe pode ser usado com ou sem um imunomodulador para pacientes com doença de Crohn ativa moderada a grave. Para a terapia biológica de primeira linha, pode-se usar vedolizumabe como monoterapia, mas se usado como um agente de segunda ou terceira linha e/ou o paciente tem uma história de anticorpos antidrogas para agentes monoclonais, usa-se o vedolizumabe em combinação com um imunomodulador (azatioprina).

Glicocorticoides no tratamento da doença de Crohn

Os glicocorticoides são comumente usados ​​para tratamento médico inicial primário para pacientes com doença de Crohn moderada a grave que requerem alívio mais imediato dos sintomas, e são considerados terapias de indução de curto prazo por causa de sua associação com muitos efeitos colaterais de longo prazo. A terapia com glicocorticóides serve como uma “ponte” para um tratamento de manutenção de longo prazo (geralmente com tiopurina ou um agente biológico). Os glicocorticoides não devem ser usados ​​em longo prazo devido ao perfil de efeitos colaterais e também porque não são usados ​​para manter a remissão da doença.

✓​ Prednisona – Em pacientes com inflamação ativa da mucosa, a prednisona é iniciada com uma dose de 40 mg por via oral ao dia com redução gradual de 10 mg ou 5 mg por semana por uma duração total de quatro a oito semanas de terapia. Para muitos pacientes, a prednisona resulta em melhora rápida.

✓​ Budesonida – A budesonida com revestimento entérico, projetada para liberação no íleo e ceco, é uma alternativa à prednisona oral. A budesonida é geralmente reservada para pacientes de baixo risco com doença de Crohn e isso é discutido separadamente.

Prefere-se administrar glicocorticoides por via intravenosa para pacientes hospitalizados devido a uma exacerbação da DII. Usa-se metilprednisolona 60 mg por via intravenosa diariamente, se não houver contraindicações, como infecção relacionada ao intestino (por exemplo, Clostridioides [anteriormente Clostridium] difficile ou citomegalovírus).

Os glicocorticoides podem ser administrados em dose única diária, ou em doses divididas (por exemplo, duas ou três vezes por dia). Se o paciente responder ao tratamento e puder tolerar a ingestão oral, fazemos a transição da terapia para prednisona oral 40 mg por dia.

Terapias menos eficazes no tratamento da doença de Crohn

Embora as tiopurinas sejam usadas como terapia de manutenção, a monoterapia com tiopurina não é recomendada para a indução da remissão da doença de Crohn. O lento início de ação da azatioprina (AZA) e da 6-mercaptopurina (6-MP) resulta em uma resposta clínica tardia.

Pacientes não respondedores à terapia biológica no tratamento da doença de Crohn

Pacientes com doença de Crohn moderada a grave que não respondem à terapia de indução padrão (ou seja, terapia combinada ou monoterapia com agente anti-TNF, anticorpo anti-integrina ou anticorpo anti-IL 12/23) e que têm persistência os sintomas e a inflamação refratários à terapia medicamentosa (ou seja, doença intratável) podem exigir ressecção cirúrgica, e isso é discutido separadamente.

Terapia de manutenção da remissão doença de Crohn moderada/grave (alto risco) em adultos

Uma vez alcançada a remissão clínica, uma ileocolonoscopia é realizada em 6 a 12 meses.

Após a remissão alcançada com regime de agente anti-TNF no tratamento da doença de Crohn

Para pacientes que alcançaram remissão clínica, endoscópica e histológica após indução com terapia combinada, continua-se o tratamento de longo prazo com o agente biológico e imunomodulador por um a dois anos. Após um ano de terapia combinada, os pacientes são reavaliados usando marcadores de atividade da doença (por exemplo, avaliação endoscópica da inflamação da mucosa) antes de decidir se o imunomodulador pode ser descontinuado. A dosagem e a via de administração dos agentes biológicos e imunomoduladores são discutidas separadamente.

A eficácia dos agentes anti-TNF como monoterapia para manutenção da remissão é estabelecida, mas a evidência que apoia a terapia combinada é mais limitada:

✓​ Monoterapia anti-TNF – Em metanálise com doença de Crohn moderada a grave com acompanhamento de 26 a 60 semanas, os pacientes tratados com agentes anti-TNF tinham menos probabilidade de recidiva em comparação com aqueles sem terapia de manutenção ( RR 0,71, IC 95% 0,65-0,76) [ 30 ]. Para todos os três agentes anti-TNF (infliximabe, adalimumabe e certolizumabe pegol), as estimativas de efeito foram semelhantes.

✓​ Terapia combinada – Em um estudo com 508 pacientes virgens de tratamento com doença de Crohn moderada a grave com menos de dois anos de duração, os pacientes tratados com infliximabe mais azatioprina tinham maior probabilidade de ter uma remissão clínica sem glicocorticoides na semana 26 em comparação com pacientes tratados com monoterapia com infliximabe ou monoterapia com azatioprina, 57 versus 44, respectivamente.

Não é recomendado a troca eletiva de pacientes em remissão de infliximabe para adalimumabe por razões de conveniência, pois isso pode piorar os resultados.

Duração da terapia de manutenção após a remissão do tratamento da doença de Crohn

A duração ideal da terapia biológica ou imunomoduladora como terapia de manutenção não está clara, mas muitos pacientes de alto risco com doença de Crohn moderada a grave precisarão de terapia ao longo da vida com pelo menos um agente.

Para alguns pacientes com doença moderada a grave que podem estar em maior risco de efeitos adversos de medicamentos, incluindo linfomas hepatoesplênicos de células T (por exemplo, jovens do sexo masculino), pacientes com idade superior a 60 anos e pacientes com histórico de câncer de pele recorrente não melanoma, sugere-se redução do escalonamento (ou seja, interrupção do medicamento ou redução da dose) da tiopurina após 12 a 24 meses do início da terapia combinada. Antes de suspender a terapia com tiopurina, avalia-se a atividade da doença realizando ileocolonoscopia para confirmar a cicatrização da mucosa.

Para a maioria dos pacientes de alto risco com doença moderada a grave, entretanto, geralmente prefere-se o uso contínuo a longo prazo de ambos os agentes biológicos e imunomoduladores. Não suspende o agente biológico, exceto em poucos casos em que o paciente se torna intolerante ao medicamento ou desenvolve efeitos colaterais adversos ao medicamento.

As taxas de recidiva da doença são altas após a descontinuação da terapia com anti-TNF. Em um estudo com 115 pacientes com doença de Crohn que alcançaram remissão com infliximabe e um imunomodulador e não usaram os glicocorticoides por pelo menos seis meses, a taxa de recidiva após a interrupção do infliximabe foi de 44 por cento (acompanhamento médio de 28 meses). Fatores de risco independentes para recidiva incluíram sexo masculino, ausência de ressecção cirúrgica, contagem de leucócitos > 6,0 × 10 (9) / L e níveis de hemoglobina ≤14,5 g/L, proteína C reativa ≥5 mg/L e calprotectina fecal ≥300 microg/g.

Eventos adversos do tratamento da doença de Crohn

Vários eventos adversos estão associados a agentes anti-TNF, tiopurinas, agentes anti-IL 12/23, agentes anti-integrina e metotrexato, os quais são descritos separadamente.

Na prática, rastreia-se todos os pacientes para tuberculose latente antes de iniciar a terapia com anti-TNF, mas limita-se os testes anuais para tuberculose a pacientes em terapia anti-TNF que vivem em áreas endêmicas. Para aqueles com nova exposição à tuberculose, um teste tuberculínico ou ensaio de liberação de interferon-gama, como o QuantiFERON-TB Gold In-Tube assay é realizado naquele momento e depois anualmente.

Linfoma hepatoesplênico de células T

O uso de tiopurina em longo prazo (mais de dois anos) parece estar associado a linfomas hepatosplênicos de células T (HSTCL), particularmente em homens jovens. Em uma revisão sistemática que identificou 36 pacientes com HSTCL e doença inflamatória intestinal, todos os pacientes receberam tiopurina (16 como monoterapia e 20 em combinação com infliximabe). A duração do uso de tiopurina era conhecida em 30 pacientes e, em todos os casos, exceto um, havia sido usada por pelo menos dois anos antes do diagnóstico de HSTCL (média de 5,5 anos, variação de 1 a 13,5 anos). Dos 31 pacientes cujo sexo era conhecido, 29 (94 por cento) eram do sexo masculino. Além disso, dos 30 pacientes cuja idade era conhecida, 27 (90 por cento) tinham menos de 35 anos.

Parece que o risco de HSTCL para todos os pacientes que recebem tiopurinas é extremamente raro, em 1: 45.000 pacientes. Isso é estimado da seguinte maneira: entre os aproximadamente 3,6 milhões de pacientes com DII nos Estados Unidos e na Europa, houve 36 casos de HSTCL; se 44,5 por cento deste grupo (1,6 milhões de pessoas) foram expostos a tiopurinas, então o risco absoluto é 1: 44.444. No entanto, com base nos dados disponíveis, o risco em homens com menos de 35 anos expostos a tiopurinas é significativamente maior, na ordem de 1: 7500, e naqueles que recebem tiopurinas e agentes anti-TNF, o risco é de aproximadamente 1:3500.

Pacientes que perdem a resposta à terapia anti-TNF no curso do tratamento da doença de Crohn

Para pacientes que não estão mais respondendo à terapia anti-TNF, as opções incluem otimizar a dose, mudar para um agente anti-TNF alternativo ou mudar para uma classe diferente de agentes. A abordagem preferida depende da causa subjacente da perda de resposta clínica:
✓​ Pacientes com baixos níveis de drogas e anticorpos anti-drogas positivos – Falhas de imunogenicidade são caracterizadas por níveis baixos ou ausentes de drogas na presença de anticorpos anti-drogas. Esses pacientes devem ser trocados por um agente anti-TNF alternativo, especialmente na presença de altos títulos de anticorpos anti-drogas.
✓​ Pacientes com baixos níveis de drogas e anticorpos anti-drogas negativos – As falhas farmacocinéticas são caracterizadas por níveis mínimos ou ausentes de medicamentos na ausência de anticorpos anti-drogas. Esses pacientes requerem otimização da dose por aumento da dose ou redução do intervalo entre as doses.
✓​ Pacientes com níveis normais de drogas e anticorpos anti-drogas negativos – As falhas farmacodinâmicas são caracterizadas por níveis adequados de medicamentos com ausência de anticorpos anti-drogas. Esses pacientes são tratados trocando-se a classe anti-TNF por outro agente (por exemplo, anticorpo anti-integrina).
A experiência com adalimumabe para pacientes que perderam a resposta ou tiveram uma reação adversa ao infliximabe é maior do que com certolizumabe, embora os dados sugiram que certolizumabe também seja eficaz em tais pacientes.

Após a remissão alcançada com vedolizumabe no tratamento da doença de Crohn

Para pacientes que alcançaram a remissão com vedolizumabe, o agente biológico é normalmente continuado a longo prazo para manter a remissão.

Abordagens alternativas no tratamento da doença de Crohn

Tiopurinas
Para pacientes que alcançaram remissão clínica com glicocorticoides ou para pacientes que não respondem mais aos agentes biológicos, a terapia de manutenção com tiopurina em monoterapia é uma alternativa.

Azatioprina (AZA) ou 6-mercaptopurina (6-MP) podem ser iniciados com uma dose de 50 mg por dia (para qualquer um dos medicamentos). A dose de 6-MP pode ser aumentada para um máximo de 2 mg/kg por dia (embora mais comumente 1,5 mg/kg seja administrado como a dose máxima), e a dose de azatioprina pode ser aumentada para 2,5 mg / kg por dia.

Como pode levar de três a seis meses para que as tiopurinas forneçam um efeito de manutenção completo a longo prazo, os pacientes geralmente requerem terapia concomitante com glicocorticoides com redução gradual da dose começando após um a dois meses de tratamento com tiopurina.

AZA é eficaz para reduzir o risco de recorrência da doença de Crohn. Em uma metanálise de seis estudos, incluindo 489 pacientes com doença de Crohn quiescente, os pacientes em azatioprina (1,0 a 2,5 mg/kg/dia) tiveram taxas mais altas de manutenção da remissão ao longo de um período de seis a 18 meses em comparação com os pacientes que receberam placebo (73 contra 62 por cento; OR 1,2, IC 95% 1,1-1,3).

Além da supressão da medula óssea, esses agentes também foram associados a neoplasias, particularmente cânceres de pele não melanoma e linfomas.

Metotrexato
O metotrexato é uma alternativa para terapia de manutenção para o paciente que não tolera tiopurinas, e pode ser preferível à azatioprina ou 6-MP em pacientes com artropatia relacionada à doença de Crohn. Para garantir a biodisponibilidade, o medicamento deve ser iniciado por via intramuscular na dose de 25 mg por semana. Espera-se uma resposta clínica dentro de três meses.

Para pacientes em terapia com glicocorticoides, o glicocorticoide deve ser continuado durante este período com redução gradual da dose. Assim que uma resposta ao metotrexato intramuscular é alcançada, o paciente pode ser mudado para metotrexato oral, subcutâneo ou intramuscular na dose de 15 mg por semana.
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Para pacientes que tomam metotrexato, é administrado ácido fólico na dose de 1 mg por dia, uma vez que a suplementação com ácido fólico pode reduzir náuseas, vômitos e desconforto abdominal associados ao medicamento.

Nutrição e manutenção da saúde no tratamento da doença de Crohn

O uso de nutrição e terapia dietética, incluindo nutrição parenteral total, em pacientes com doença inflamatória intestinal é discutido separadamente.

É importante abordar a manutenção da saúde de rotina, incluindo rastreamento e prevenção de outras doenças, bem como monitoramento dos efeitos colaterais da terapia em pacientes com doença inflamatória intestinal (DII). Pacientes com DII de longa data que afetam o cólon também requerem vigilância endoscópica para displasia. Essas questões são discutidas em detalhes separadamente.

Manejo das outras manifestações da doença de Crohn em adultos

Manejo da doença de Crohn fistulizante

A natureza inflamatória transmural da doença de Crohn pode levar à formação de tratos sinusais ou fístula, e as fístulas entéricas geralmente conectam o intestino à bexiga (enterovesical), pele (enterocutânea), intestino (enteroentérico) ou vagina (enterovaginal). As manifestações clínicas da fístula complicando a doença de Crohn são variáveis ​​e podem incluir uma massa palpável ou infecções recorrentes do trato urinário, por exemplo.

Para a maioria dos pacientes com doença de Crohn fistulizante, o cuidado multidisciplinar da gastroenterologia e cirurgia colorretal (coloproctologia) é importante. Em centros onde a experiência cirúrgica em doença inflamatória intestinal não está disponível, a avaliação da pelve com ressonância magnética pode ser útil para definir o processo perianal. O tratamento da fístula perianal é discutido separadamente.

Para a maioria dos pacientes com doença de Crohn fistulizante, sugere-se terapia combinada (ou seja, agente anti-TNF combinado com um imunomodulador como a azatioprina) por pelo menos 12 a 24 meses antes de interromper o imunomodulador.

Para pacientes com doença de Crohn fistulizante, mas sem infecção, não há indicação para terapia com antibióticos.

Pacientes com fístula enterovesical apresentam infecções polimicrobianas recorrentes do trato urinário, pneumatúria e fecalúria. Os antibióticos tratam a infecção do trato urinário, mas a terapia com um agente anti-TNF deve ser administrada para promover o fechamento da fístula. Alguns pacientes com essa complicação precisarão de cirurgia.

Doença de Crohn gastroduodenal

Para pacientes com doença gastroduodenal de Crohn leve, o tratamento com um inibidor da bomba de prótons pode ser suficiente, enquanto na doença mais grave, glicocorticoides sistêmicos ou um agente biológico são recomendados. Pacientes com doença de Crohn gastroduodenal devem evitar medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais.

A forma de liberação lenta da mesalamina encapsulada em microgrânulos de etilcelulose (ou seja, Pentasa) é parcialmente liberada no intestino delgado proximal e, teoricamente, pode ser útil na doença de Crohn duodenal; no entanto, não há ensaios clínicos para confirmar sua eficácia.

A prednisona é a terapia de primeira linha para a maioria dos pacientes com doença gastroduodenal moderada a grave, e a dosagem é semelhante ao regime dado aos pacientes com doença de Crohn intestinal. A resposta à terapia é geralmente observada em duas semanas, mas a duração da resposta é variável. Sugere-se azatioprina ou 6-mercaptopurina em pacientes que se tornam dependentes de glicocorticoides. Em pacientes com doença grave ou refratária, recomenda-se o início de um agente biológico com ou sem um imunomodulador.

Tratamento da doença de Crohn em populações especiais

Em geral, modifica-se a abordagem de terapia para pacientes selecionados (por exemplo, pacientes mais velhos, pacientes jovens do sexo masculino), além de envolver o paciente na tomada de decisão compartilhada.

Pacientes com mais de 60 anos portador de doença de Crohn

Para pacientes com mais de 60 anos, prefere-se monoterapia com anti-TNF, monoterapia com anti-IL 12/23 ou monoterapia com anti-integrina como terapia de indução devido ao risco potencialmente maior de infecção e malignidade com terapia de combinação. Para pacientes idosos selecionados (por exemplo, aqueles com doença grave na ausência de comorbidades), usa-se a terapia combinada para indução, mas suspendemos o imunomodulador após 12 a 24 meses de terapia.

Nestes pacientes, pode-se usar metotrexato como o agente imunomodulador preferido (em vez de uma tiopurina) devido ao menor risco de imunossupressão e linfoma. Antes de retirar o imunomodulador, realiza-se uma ileocolonoscopia para confirmar a cura da mucosa e a remissão histológica.

Pacientes jovens do sexo masculino com a doença de Crohn

Para pacientes jovens do sexo masculino que podem estar em risco aumentado com o uso de tiopurina a longo prazo, prefere-se usar metotrexato em vez de tiopurina para pacientes que estão iniciando a terapia combinada. No entanto, se o uso de tiopurina em combinação com o agente biológico for necessário, pretendemos interromper a tiopurina em 12 a 24 meses.

Tratamento da doença de Crohn em adultos: dosagem e monitoramento de inibidores do fator de necrose tumoral alfa

Os inibidores do fator de necrose tumoral (TNF) -alfa, incluindo infliximabe, adalimumabe e certolizumabe pegol, são agentes biológicos usados ​​no tratamento de pacientes com doença de Crohn ativa moderada a grave. A decisão de usar é influenciada pela indicação, preferência do paciente, histórico médico do paciente e disponibilidade em países individuais.

São anticorpos monoclonais dirigidos contra o fator de necrose tumoral (TNF)-alfa. A base para seu uso na doença de Crohn é que o fator de necrose tumoral (TNF)-alfa tem várias atividades biológicas que podem estar diretamente relacionadas à patogênese da doença inflamatória intestinal e à desregulação do sistema imunológico que ocorre em pacientes com DII.
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Triagem pré-tratamento do agente anti-TNF no tratamento da doença de Crohn

Antes de iniciar um agente anti-TNF, deve-se fazer os seguintes testes de triagem em todos os pacientes:
✓​ Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo de superfície da hepatite B (anti-HBs) e anticorpo core da hepatite B (anti-HBc). Pacientes com evidência sorológica de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) (HBsAg-positivo ou anti-HBc-positivo) correm o risco de reativação do HBV se receberem terapia imunossupressora. A prevenção, o diagnóstico e o tratamento da reativação do VHB são discutidos separadamente.
✓​ Teste para detecção de tuberculose latente: teste de liberação de interferon-gama – QuantiFERON-TB Gold (de preferência) e Teste tuberculínico (PPD).
Se o teste de rastreamento para tuberculose latente for positivo, uma radiografia de tórax é reakuzada e o paciente é encaminhado a um especialista em doenças infecciosas para avaliação posterior.

Contraindicações para o uso de terapias anti-TNF incluem:
✓​ Infecção ativa;
✓​ Tuberculose latente (não tratada);
✓​ Doença desmielinizante (por exemplo, esclerose múltipla e neurite óptica);
✓​ Insuficiência cardíaca.

Dosagem e administração de inibidores do fator de necrose tumoral alfa

Esta seção descreve a dosagem de indução e manutenção para infliximabe, adalimumabe e certolizumabe pegol. Além disso, opções para aumento da dose são incluídas para pacientes com perda de resposta durante a terapia de manutenção.
A abordagem do paciente que não está respondendo à terapia de indução com anti-TNF, incluindo o uso de glicocorticoides adjuvantes ou imunomoduladores, é discutida separadamente.

Infliximabe
A dose de indução de infliximabe para o tratamento de pacientes com doença de Crohn ativa moderada a grave, incluindo doença fistulizante, é de 5 mg/kg por via intravenosa nas semanas zero, duas e seis.

Os pacientes que obtiverem uma resposta adequada (com base em achados clínicos, endoscópicos e laboratoriais) à terapia inicial precisarão de infusões repetidas de 5 mg/kg, geralmente a cada oito semanas, para manter a remissão.

Os pacientes que apresentam um surto de doença durante a dosagem de manutenção podem ser controlados aumentando a dose. Isso pode ser feito diminuindo o intervalo de dosagem (por exemplo, de oito semanas para seis semanas) ou aumentando a dose (por exemplo, de 5 mg/kg para 10 mg/kg). A dose máxima de infliximabe é de 10 mg/kg a cada quatro semanas.

Adalimumabe
A terapia de indução com adalimumabe é administrada por via subcutânea com o seguinte regime:
✓​ Semana zero, dose inicial – 160 mg uma vez;
✓​ Semana dois – 80 mg uma vez;
✓​ Semana quatro e seguintes – 40 mg em semanas alternadas (dose de manutenção).

Sugere-se o mesmo regime de indução para pacientes que estão sendo trocados para adalimumabe de outro agente anti-fator de necrose tumoral (TNF). O adalimumabe está disponível em caneta preenchida de uso único (Humira Pen) ou em seringa de vidro preenchida de uso único.

Para pacientes que apresentam um surto de doença durante a dosagem de manutenção, o intervalo entre as doses pode ser reduzido para uma vez por semana. Uma metanálise de 39 estudos mostrou que a porcentagem média de perda de resposta ao adalimumabe entre os respondedores primários foi de 18% e o risco anual foi de 20% por paciente-ano; a porcentagem média de pacientes que necessitaram de escalonamento da dose (isto é, encurtamento do intervalo de dosagem) entre os respondedores primários ao adalimumabe foi de 37 por cento e o risco anual foi de 25 por cento por paciente-ano.

Fatores relacionados a perda de resposta e necessidade de aumento da dose em pacientes tratados com adalimumabe incluem: sexo masculino, alto índice de massa corporal, tabagismo atual/anterior, história familiar de doença inflamatória intestinal, doença colônica isolada, manifestações extra-intestinais, maior duração da doença, maior índice basal de atividade da doença de Crohn, uso concomitante de glicocorticoides, ausência de remissão profunda na semana 12, baixas concentrações séricas de adalimumabe, ausência de resposta anterior ao infliximabe e tratamento prévio com um anti-TNF-alfa agente).

Certolizumab pegol
A dose recomendada de certolizumab pegol para indução da remissão na doença de Crohn é 400 mg por via subcutânea nas semanas zero, dois e quatro, e depois a cada quatro semanas para terapia de manutenção.

Para pacientes que apresentam perda de resposta durante a dosagem de manutenção e que são candidatos ao aumento da dose, as opções incluem encurtar o intervalo entre as doses (por exemplo, a cada duas a três semanas) ou dar uma única dose de reindução (ou seja, 400 mg) entre doses programadas de quatro semanas.

Monitoramento do uso dos inibidores do fator de necrose tumoral alfa
Além da avaliação clínica e dos níveis de biomarcadores (proteína C reativa e calprotectina fecal), o monitoramento da resposta aos agentes anti-TNF pode incluir a dosagem dos níveis mínimos séricos do medicamento e anticorpos antidrogas. Os intervalos de tempo para colonoscopia de acompanhamento são discutidos separadamente, mas a primeira deve ser realizada 6 a 12 meses após o início do tratamento, após essa primeira, nova colonoscopia é realizada a qualquer momento quando se suspeita de piora clínica ou alterações nos níveis dos biomarcadores. A colonoscopia no rastreamento do câncer colorretal também é discutido separadamente.

O monitoramento das concentrações mínimas das drogas e dos anticorpos antidrogas no sangue é usado para otimizar o uso dos agentes anti-TNF. Esse monitoramento terapêutico das drogas pode ser usado de forma proativa, visando concentrações mínimas de drogas específicas para os pacientes em remissão. Além disso, aproximadamente 40 por cento dos pacientes que inicialmente atingem a remissão desenvolverão perda secundária de resposta durante o primeiro ano de terapia. Assim, o monitoramento dos medicamentos neste cenário pode ajudar o médico a decidir se um aumento da dose é necessário ou se é preferível mudar para um medicamento diferente.

Concentrações mínimas de droga alvo sugeridas em pacientes em terapia de manutenção:
✓​ Infliximabe: ≥5 microg/mL
✓​ Adalimumabe: ≥7.5 microg/mL
✓​ Certolizumab pegol: ≥20 microg/mL

Pacientes com doença ativa, apesar da terapia de manutenção

Sugere-se fazer os exames de níveis sanguíneos de drogas e anticorpos antidrogas. O nível mínimo do medicamento deve ser feito no máximo 24 horas antes da próxima dose programada do medicamento. A medição dos níveis de drogas e anticorpos antidrogas com ajustes de dose para atingir uma concentração mínima de droga alvo pode resultar em menos crises durante o curso do tratamento e é mais econômica em comparação com o aumento da dose empírica em pacientes com perda de resposta. Como os anticorpos anti-TNF podem reduzir os níveis sanguíneos dos medicamentos, um subconjunto de pacientes perderá a resposta e terá recorrência dos sintomas entre os intervalos de tratamento.

Pacientes com anticorpos antidrogas sustentadas
Para pacientes com níveis elevados e sustentados de anticorpos antidrogas, é apropriado trocar a medicação. Se o paciente tiver concentrações mínimas inadequadas (ou seja, subterapêuticas) do fármaco, sugere-se a troca para um agente anti-TNF alternativo. Se o paciente tiver concentrações mínimas de drogas adequadas (ou seja, terapêuticas), é preferível mudar para outro mecanismo de tratamento (por exemplo, anticorpo anti-integrina [vedolizumabe].

Para pacientes com anticorpos antidrogas que mudam para um agente biológico diferente da mesma classe, a adição de um imunomodulador pode ser útil. O uso de imunomoduladores (isto é, azatioprina , 6-mercaptopurina ou metotrexato) diminui a taxa de formação de anticorpos para agentes anti-TNF e resulta em respostas mais altas e taxas de remissão.

Pacientes em remissão
Embora o monitoramento de medicamentos terapêuticos seja útil no cenário de doença ativa (ou seja, monitoramento de medicamentos reativos), também pode ser útil para o tratamento de pacientes em remissão clínica (ou seja, monitoramento proativo de medicamentos).

Biomarcadores de inflamação
Além do monitoramento de drogas terapêuticas, a obtenção de biomarcadores de inflamação, incluindo proteína C reativa (PCR) e calprotectina fecal, pode ajudar a orientar a terapia para atingir remissão endoscópica e clínica em pacientes com doença de Crohn.

Os pacientes com doença de Crohn que foram monitorados por sintomas clínicos e com biomarcadores (ou seja, PCR e calprotectina fecal) e nos quais a terapia biológica e/ou imunomoduladora foi iniciada e escalonada com base nesses resultados, eram mais propensos a têm cicatrização da mucosa em 48 semanas em comparação com pacientes que foram monitorados apenas por sintomas clínicos (46 versus 30 por cento.

✓​ PCR – Um alto nível basal de PCR que se normaliza com o tratamento foi associado a uma maior chance de ter uma resposta ao infliximabe. A normalização precoce do nível de PCR está associada a uma resposta sustentada a longo prazo, enquanto os níveis de PCR permanecem significativamente mais elevados nos pacientes que perdem a resposta ao infliximabe.
✓​ Calprotectina fecal – A calprotectina fecal pode ser usada para monitorar a resposta à terapia com anti-TNF em pacientes com doença de Crohn, mas devido à sensibilidade e especificidade limitadas, ela deve ser usada em conjunto com outros testes laboratoriais e sintomas para chegar a decisões clínicas. Os níveis de calprotectina fecal se correlacionam com a atividade da doença endoscópica e podem diferenciar entre doença de Crohn ativa e inativa.

Eventos adversos dos inibidores do fator de necrose tumoral (TNF) -alfa
Vários efeitos adversos da inibição do TNF-alfa foram identificados e incluem:
✓​ Reações no local de injeção;
✓​ Reações de infusão;
✓​ Neutropenia;
✓​ Infecções;
✓​ Doença desmielinizante;
✓​ Insuficiência cardíaca (HF);
✓​ Reações cutâneas;
✓​ Malignidade;
✓​ Indução de autoimunidade.
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As reações adversas graves podem resultar na descontinuação da terapia anti-TNF. Em outros casos, a reação pode ser controlável e pode não ser necessário interromper a terapia com anti-TNF.

Tratamento da perfuração intestinal na doença de Crohn

A cirurgia de emergência é necessária para controlar a sepse ou peritonite resultante de uma perfuração intestinal. Pacientes com perfuração livre do intestino delgado ou cólon devem ser submetidos à ressecção cirúrgica imediata do segmento perfurado. Após a ressecção intestinal, uma anastomose primária pode ou não ser confeccionada dependendo da situação clínica.

Pacientes que estão hemodinamicamente instáveis, que apresentam intestinos edematosos, contaminação intra-abdominal significativa da perfuração ou outros fatores de risco (por exemplo, desnutrição ou uso crônico de glicocorticoides) devem ter um estoma de desvio em vez de uma anastomose primária. Pacientes estáveis ​​sem os fatores de risco acima podem ser submetidos a anastomose intestinal primária.

Tratamento do abscesso intra-abdominal na doença de Crohn

Pacientes com abscesso intra-abdominal decorrente da doença de Crohn devem ser tratados com antibiótico e drenagem percutânea ou cirúrgica, seguido de ressecção cirúrgica do segmento intestinal envolvido.

A drenagem percutânea é o tratamento de escolha para abscessos intra-abdominais. A drenagem cirúrgica é realizada se a drenagem percutânea não for viável ou falhar no controle da sepse. Pode ser repetida conforme a necessidade para quaisquer coleções residuais ou recorrentes. Na prática, aproximadamente 70 por cento dos abscessos relacionados a doença de Crohn são tratados com drenagem percutânea.

A drenagem percutânea bem-sucedida do abscesso resolve a sepse intra-abdominal, após a qual o segmento intestinal envolvido pode ser ressecado em uma operação limpa, em vez de cirurgia contaminada. A drenagem percutânea também permite que o estado nutricional do paciente seja melhorado antes da cirurgia e diminui o uso de glicocorticoides no período perioperatório.

Após a resolução de um abscesso intra-abdominal, o segmento intestinal envolvido é tipicamente ressecado, uma vez que pelo menos 30% dos pacientes desenvolverão abscessos recorrentes ou outros sintomas. Mas no caso de comprometimento de grande segmento intestinal, recomenda-se o tratamento clínico para evitar complicações pós-cirúrgicas, como diarreia ou síndrome do intestino curto.

O momento ideal para a ressecção intestinal deve ser determinado individualmente para cada paciente. A maioria dos cirurgiões espera cinco a sete dias após uma drenagem percutânea bem-sucedida antes de operar para permitir a resolução da sepse local associada ao abscesso.

Para aqueles submetidos à drenagem cirúrgica de um abscesso, a realização ou não de uma ressecção intestinal concomitante é determinada pelos achados cirúrgicos e pela condição clínica do paciente. Pacientes que são dependentes de glicocorticoides no pré-operatório não devem ser submetidos a ressecção intestinal concomitante com drenagem de abscesso devido ao alto risco de complicações anastomóticas.

Embora o uso pré-operatório de agentes biológicos (por exemplo, infliximabe) também tenha mostrado impacto negativo nos resultados pós-operatórios, sua influência na tomada de decisão intraoperatória não foi estudada e permanece controversa.

Tratamento da hemorragia digestiva grave na doença de Crohn

O sangramento gastrointestinal grave é geralmente observado em pessoas com colite de Crohn. Pacientes hemodinamicamente estáveis ​​com sangramento gastrointestinal significativo da doença de Crohn podem ser tratados endoscopicamente ou angiograficamente. Pacientes instáveis ​​requerem ressecção intestinal urgente, cuja extensão é determinada pelo fato do sangramento poder ser localizado em um segmento intestinal específico.

Tratamento das estenoses intestinais na doença de Crohn

O processo inflamatório transmural que caracteriza a doença de Crohn frequentemente resulta em estreitamentos fibróticos (estenoses) que podem levar à obstrução intestinal.

Estenose do intestino delgado – as estenoses do intestino delgado podem ser tratadas com dilatação endoscópica, estenoplastia ou ressecção cirúrgica. A melhor abordagem é escolhida com base no comprimento e complexidade da estenose, bem como da quantidade de intestino residual do paciente:
✓​ Estenoses focais de segmento curto (<5 cm) do intestino delgado que não estão associadas a quaisquer complicações (por exemplo, perfuração, abscesso, fístula ou malignidade) podem ser tratadas com dilatação endoscópica, desde que a localização da estenose seja acessível ao endoscópio ou com ressecção cirúrgica ou estenoplastia.
✓​ Estenoses longas (≥5 cm), multifocais e complicadas e estenoses que falharam na terapia endoscópica requerem tratamento cirúrgico:
•A estenoplastia é preferida em pacientes com estreitamentos difusos ou recorrentes, especialmente naqueles com síndrome do intestino curto existente ou iminente.
•A ressecção do intestino delgado é preferida para tratar estenoses complicadas por perfuração, abscesso, fístula ou malignidade, bem como estenoses múltiplas em um segmento curto do intestino.

Estenose colorretal – as estenoses colorretais associadas a uma anastomose são geralmente tratadas com dilatação endoscópica. Outras estenoses colorretais relacionadas a Crohn são tratadas com ressecção cirúrgica. A estenoplastia geralmente não é realizada para estenoses colorretais.

Tratamento da fístula intestinal na doença de Crohn

A inflamação transmural do intestino está associada ao desenvolvimento dos tratos sinusais. Os tratos sinusais que penetram na serosa podem dar origem a fístulas. Em pacientes com doença de Crohn, as fístulas entéricas geralmente conectam o intestino à bexiga (enterovesical), pele (enterocutâneo), intestino (enteroentérico) ou vagina (enterovaginal).

Os pacientes com fístula entérica refratária à terapia médica requerem ressecção do segmento intestinal envolvido e sutura da abertura fistulosa no órgão adjacente. A ressecção do órgão adjacente não é necessária, a menos que esse órgão também seja afetado pela doença de Crohn. A derivação intestinal deve ser evitada porque a doença persistente no segmento desviado pode levar a complicações como formação de abscesso, sangramento, perfuração, crescimento excessivo de bactérias ou malignidade.

A doença de Crohn também causa fístulas perianais, que são tratadas de maneira diferente das fístulas entéricas. As fístulas perianais relacionadas à doença de Crohn são discutidas em outro tópico. (Consulte Doença de Crohn Perianal).

Tratamento da neoplasia intestinal na doença de Crohn

A inflamação crônica de longa data associada à doença de Crohn pode causar transformação maligna da mucosa intestinal. A suspeita de uma estenose ou fístula maligna em pacientes com doença de Crohn deve levar à ressecção do segmento intestinal, incluindo a lesão, em vez de uma estenoplastia ou desvio intestinal.

Pacientes com doença de Crohn têm maior probabilidade de desenvolver lesões malignas ou pré-malignas do cólon e reto do que do intestino delgado. Essas lesões incluem câncer, lesão com displasia de alto grau ou displasia multifocal de baixo grau. Pacientes com doença de Crohn de longa evolução deve ser submetidas a vigilância colonoscópica regular.

O risco de câncer colorretal na doença de Crohn (CD) de longa evolução envolvendo o cólon é provavelmente comparável à colite ulcerativa. A duração mediana da doença antes do diagnóstico do câncer colorretal é de 15 anos. A idade média no diagnóstico do câncer colorretal é de 55 anos.

Uma vez que o câncer colorretal é identificado e o diagnóstico confirmado com biópsia, a ressecção cirúrgica é indicada, geralmente na forma de uma proctocolectomia total.

Tratamento cirúrgico na intratabilidade clínica da doença de Crohn

Embora a doença de Crohn seja frequentemente tratada apenas com medicamentos, os pacientes que não responderem podem precisar de intervenção cirúrgica. A escolha da intervenção cirúrgica é ditada pela localização da doença (intestino delgado versus colorretal).

Doença de Crohn do intestino delgado

Pacientes com enterite Crohn clinicamente refratária geralmente requerem ressecção do intestino delgado porque a estenoplastia e a dilatação endoscópica são contraindicadas na presença de inflamação ativa.

Doença colorretal

Pacientes que desenvolvem colite fulminante aguda ou megacólon tóxico devido à doença de Crohn requerem cirurgia urgente para prevenir sepse, perfuração e morte. Uma colectomia total com ileostomia é o procedimento de escolha nesta situação de risco de vida.

O manejo cirúrgico da colite ou proctite de Crohn com uma apresentação menos aguda depende da localização da doença:
✓​ Para pacientes com colite de Crohn, tanto a colectomia segmentar quanto a colectomia total com anastomose ileorretal são tratamentos eficazes. A escolha depende da focalização da doença.
✓​ Para pacientes com doença de Crohn confinada ao anorreto e ao períneo, uma proctectomia completa com abordagem interesfincteriana é o tratamento cirúrgico de escolha.
✓​ Para pacientes com doença de Crohn envolvendo tanto o cólon quanto o reto, é necessária uma proctocolectomia total com ileostomia definitiva.

Retardo de crescimento

A doença de Crohn começa durante a infância ou adolescência em até 20 por cento dos pacientes, 10 a 40 por cento dos quais apresentam comprometimento do crescimento devido à inflamação intestinal crônica. Pacientes pré-púberes com doença de Crohn requerem cirurgia, mais comumente ressecção intestinal, se apresentarem retardo de crescimento apesar da terapia medicamentosa.

Preparação pré-operatório nos pacientes com doença de Crohn

Otimização clínica dos pacientes pré-operatório na doença de Crohn

Embora a maioria dos pacientes que requerem intervenção cirúrgica para a doença de Crohn sejam jovens, aqueles que se apresentam agudamente (por exemplo, com sepse ou perfuração) podem estar gravemente doentes, e aqueles que apresentam sintomas crônicos (por exemplo, com estenoses) podem estar desnutridos.

Portanto, a condição clínica do paciente deve ser otimizada corrigindo anemia, depleção de fluidos, desequilíbrio eletrolítico e desnutrição antes da cirurgia, se possível. Embora alguns pacientes possam necessitar de nutrição parenteral total (NPT) devido à intolerância prolongada à nutrição oral, a NPT de longo prazo pré-operatória deve ser evitada, uma vez que a nutrição enteral demonstrou reduzir as complicações sépticas pós-operatórias.

Terapia imunossupressora ou biológica pré-operatória na doença de Crohn

A maioria dos pacientes com doença de Crohn que requer cirurgia toma um ou mais medicamentos imunossupressores ou agentes biológicos (por exemplo, infliximabe ou adalimumabe).

A maioria dos medicamentos imunossupressores pode ser descontinuada imediatamente antes da cirurgia, sem sequelas negativas. Em pacientes que podem tolerá-la, entretanto, a descontinuação precoce dos medicamentos imunossupressores permite que os níveis séricos diminuam, o que pode melhorar os resultados cirúrgicos. Os glicocorticoides precisam ser continuados e gradualmente reduzidos após a cirurgia. (Consulte “O manejo do paciente cirúrgico em uso de glicocorticoides” e “Retirada de glicocorticoides”.)

O impacto dos agentes biológicos pré-operatórios nos resultados cirúrgicos é controverso. Em alguns estudos, o uso pré-operatório de infliximabe não aumentou as taxas de complicações pós-operatórias. Há evidências de que níveis séricos pré-operatórios mais elevados de agentes biológicos se correlacionaram com piores resultados cirúrgicos. Portanto, sempre que possível, a cirurgia deve ser adiada até que os níveis séricos dos agentes biológicos tenham diminuído. Em situações em que a cirurgia não pode ser adiada, os estomas de desvio devem ser usados ​​livremente para evitar complicações anastomóticas catastróficas.

Exames se imagem abdominal pré-operatória na doença de Crohn

Os exames de imagem abdominal são essenciais para determinar a distribuição anatômica e a complexidade da doença de Crohn. Tanto a enterotomografia computadorizada (ECT) quanto a enterorressonância magnética (EMR) são altamente precisas na avaliação de lesões e complicações (por exemplo, abscesso e fístula) da doença de Crohn. O EMR tem o benefício adicional por não exigir radiação.

Seleção do local da ostomia no pré-operatória na doença de Crohn

Em situações não emergenciais, os locais potenciais para uma ileostomia ou colostomia devem ser marcados por um estomaterapeuta antes da cirurgia.

Preparação do intestino no pré-operatória na doença de Crohn

A preparação mecânica do intestino com antibióticos orais é geralmente recomendada antes de qualquer cirurgia colorretal eletiva, mas é deixada ao critério do cirurgião. A preparação intestinal pode ser omitida antes dos procedimentos de emergência ou do intestino delgado.

Antibióticos profiláticos intravenosos (por exemplo, cefoxitina ou ciprofloxacina mais metronidazol) são administrados rotineiramente dentro de uma hora após a incisão na pele.

Profilaxia de tromboembolismo venoso no pré-operatória na doença de Crohn

Pacientes submetidos à cirurgia abdominal para doença de Crohn apresentam risco moderado a alto de desenvolver trombose venosa profunda (TVP) e devem receber profilaxia primária. (Consulte “Prevenção de doença tromboembólica venosa em pacientes adultos cirúrgicos não ortopédicos”.)

Procedimentos cirúrgicos usados para tratar a doença de Crohn

Os procedimentos comuns usados ​​para tratar a doença de Crohn do intestino delgado, cólon e reto incluem ressecção intestinal, estenoplastia e dilatação endoscópica com balão. As indicações para cada procedimento foram descritas acima; os detalhes técnicos são discutidos abaixo.

Ressecção do intestino delgado na doença de Crohn

A ressecção do intestino delgado é realizada quando um segmento do intestino delgado está inflamado ou perfurado ou quando há um abscesso ou fístula em um órgão adjacente. Uma ressecção ileocecal é realizada quando o íleo terminal está envolvido com a doença de Crohn. Em pacientes com estreitamento de segmento curto ou doença fistulizante, a ressecção intestinal é a maneira mais eficiente de restaurar a saúde e melhorar a qualidade de vida.

Margens de ressecção – Como a doença de Crohn frequentemente recorre, a ressecção intestinal deve ser realizada com o objetivo de preservar o máximo possível do intestino. A inspeção macroscópica, em vez da histopatologia, deve determinar as margens de ressecção, uma vez que a doença microscópica nas margens não está associada a um risco aumentado de recorrência. A presença de úlceras aftosas limitadas nas margens não exige ressecção adicional. Quando necessário, a enteroscopia intraoperatória pode ser usada para avaliar a luz intestinal para estenose ou doença ulcerativa que pode estar envolvida nas margens de ressecção.

Técnica de anastomose – Após uma ressecção intestinal, o tipo de anastomose [por exemplo, lado a lado (látero-lateral) ou ponta a ponta (término-terminal)] realizada é determinado pela preferência do cirurgião, pois um tipo de anastomose não foi conclusivamente demonstrado ser superior a outro com base em dados disponíveis. Alguns cirurgiões preferem a anastomose látero-lateral porque gera uma abertura mais ampla do que uma anastomose término-terminal ou término-lateral, o que, em teoria, evitaria vazamentos anastomóticos ou estenoses recorrentes.

Abordagem laparoscópica versus aberta – A ressecção laparoscópica do intestino tem sido cada vez mais usada para tratar pacientes com doença de Crohn. Em comparação com a cirurgia aberta, a cirurgia laparoscópica tem benefícios de curto prazo de morbidade reduzida, recuperação acelerada e menor custo, bem como benefícios de longo prazo de menos obstruções do intestino delgado e hérnias incisionais. Assim, uma abordagem laparoscópica para ressecção intestinal é preferida.

Ressecção colorretal na doença de Crohn

Os procedimentos cirúrgicos comumente usados ​​para tratar a colite ou proctite de Crohn incluem colectomia segmentar, colectomia total com anastomose ileorretal, proctocolectomia total com ileostomia final e proctectomia. A escolha dos procedimentos depende da localização da doença e da indicação cirúrgica.

Colectomia – Pacientes com doença de Crohn podem ser submetidos a uma colectomia segmentar ou total, dependendo da extensão da doença. Uma colectomia segmentar é adequada para o tratamento da doença de Crohn isolada do cólon, como uma estenose colônica que impede a vigilância endoscópica. Pacientes com dois ou mais segmentos colônicos envolvidos devem ser submetidos a colectomia total. Após uma colectomia total, uma anastomose ileorretal (IRA) deve ser realizada se o reto não estiver envolvido com a doença de Crohn.

Proctectomia – Para pacientes com proctite refratária sem envolvimento do cólon, uma proctectomia pode ser realizada. Todo o reto deve ser removido porque o câncer pode se desenvolver em um remanescente retal. Em pacientes com Crohn, uma dissecção intersfincteriana com fechamento primário da ferida perineal, ao invés de uma ressecção perineal abdominal padrão, deve ser realizada para minimizar o risco de uma ferida perineal não cicatrizada ou disfunção sexual. A doença de Crohn do reto não deve ser confundida com a doença de Crohn perianal, que inclui fístula anal, fissura ou abscesso. A doença de Crohn perianal é tratada clinicamente ou por procedimentos não resseccionais, que são discutidos em outro tópico.

Proctocolectomia – Uma proctocolectomia total com ileostomia final é realizada em pacientes com doença de Crohn de longa data, que têm envolvimento da doença tanto no cólon quanto no reto ou têm lesões malignas / pré-malignas no cólon ou no reto. A proctocolectomia total em pacientes adequadamente selecionados tem sido associada a baixa morbidade, baixo risco de recorrência e um longo intervalo para recorrência. É importante observar que um procedimento restaurador, como anastomose anal com bolsa ileal (IPAA), geralmente não deve ser realizado em pacientes com doença de Crohn devido ao alto risco de recorrência da doença ou falha da bolsa.

Estenoplastia do intestino delgado na doença de Crohn

A estenoplastia é uma alternativa à ressecção do intestino para pacientes de Crohn com estenose do intestino delgado, especialmente aqueles que perderam comprimento significativo do intestino delgado em ressecções anteriores. Para pacientes com obstrução intestinal secundária à doença de Crohn, uma estenoplastia pode ser realizada sozinha ou concomitantemente com uma ressecção intestinal de um segmento diferente. A estenoplastia não deve ser realizada em intestinos com inflamação aguda ou se houver uma fístula associada. Os riscos de estenose recorrente ou formação de fístula após a estenoplastia são baixos e comparáveis ​​aos após uma ressecção intestinal.

A estenoplastia convencional (Heineke-Mikulicz) alarga uma estenose focal curta, primeiro incisando o intestino longitudinalmente e, em seguida, fechando transversalmente.

O fluxo do conteúdo intestinal através do íleo neoterminal e a anastomose cirúrgica desempenham um papel significativo na recorrência. Assim, o conteúdo intestinal, incluindo sais biliares, enzimas digestivas, bactérias e antígenos dietéticos, pode desencadear a recorrência pós-operatória da doença de Crohn ileal nos primeiros dias após a cirurgia. Esses achados reforçam que, em pacientes selecionados, o tratamento clínico deve começar imediatamente após a ressecção e anastomose ileocolônica serem realizadas e continuadas indefinidamente.

Taxas de recorrência da doença de Crohn após ressecção cirúrgica

A cirurgia não cura a doença de Crohn. Embora a remissão clínica seja frequentemente alcançada, a maioria dos pacientes apresentam recidivas ao longo do tempo. A doença recorrente pode se manifestar clinicamente e/ou por achados endoscópicos e histológicos. Muitos pacientes necessitarão de nova cirurgia.
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Recorrência histológica

No exame físico, a pele pode estar eritematosa e uma abertura cutânea pode ser visível ou palpada como endurecimento logo abaixo da pele. A abertura cutânea pode ser única ou múltipla, ou pode drenar líquido sanguinolento, feculento ou purulento. Em alguns casos, uma abertura de fístula interna pode ser palpada no exame de toque retal.

Anatomia e classificação da fístula anal na doença de Crohn

As formas de categorizar as fístulas perianais incluem uma classificação simples versus complexa ou o sistema de classificação de Parks (figura). O primeiro é mais comumente utilizado na prática clínica, enquanto o último é usado para orientar o manejo operatório.

​A obtenção de pelo menos dois estudos (exame sob anestesia e ressonância magnética da pelve ou US retal) como parte da avaliação do pré-tratamento melhora a precisão da determinação da anatomia da fístula.

Objetivos e sequência do tratamento das fístulas perianais nos pacientes com doença de Crohn

✓​ ​Objetivos do tratamento – O fechamento completo da fístula é o principal objetivo terapêutico para a maioria dos pacientes. Para alguns pacientes com fístulas perianais complexas, o objetivo alcançável do tratamento é a melhora sintomática (por exemplo, diminuição da dor retal e redução da drenagem) e melhora na qualidade de vida, mas sem cicatrização e fechamento completo da fístula.

✓​ ​Sequência do tratamento – A sequência geral de intervenções multidisciplinares é para erradicar a infecção, se presente; avaliar o estado da doença de Crohn luminal e do trajeto da fístula para iniciar o tratamento clínico; e intervir cirurgicamente se necessário (por exemplo, fístula que não cicatriza).

✓​ ​Preferência por tratamentos – Não existe uma estratégia de tratamento preferencial única para pacientes com fístula perianal, e várias opções médicas e cirúrgicas estão disponíveis. A preferência por tratamentos depende da gravidade dos sintomas do paciente, da complexidade anatômica das fístulas, do risco de eventos adversos, da atividade da doença de Crohn subjacente e das preferências do paciente. Muitos dos dados sobre o tratamento de fístulas na doença de Crohn são baseados em séries de casos, com poucos estudos controlados.

A inflamação ativa no reto prejudica a cicatrização da fístula e, portanto, o tratamento clínico visa curar a doença da mucosa e obter remissão clínica, endoscópica e histológica. A abordagem para o tratamento da doença de Crohn é discutida separadamente.

Tratamento das fístulas anorretais simples na doença de Crohn

Pacientes sem sintomas

Pacientes com fístulas simples que são assintomáticos podem não precisar de tratamento. Se o paciente com fístula simples não se queixa de dor retal ou drenagem, geralmente não se inicia o tratamento específico para a fístula. Continua-se a tratar a doença de Crohn subjacente do paciente. Muitos desses pacientes permanecerão assintomáticos ou a fístula cicatrizará espontaneamente.

Pacientes com sintomas

Terapia inicial

Para pacientes que são sintomáticos (por exemplo, dor retal e drenagem perianal), a terapia inicial consiste em antibioticoterapia oral (metronidazol ou ciprofloxacino) em conjunto com o tratamento da inflamação da mucosa retal. Para pacientes com fístula perianal simples, a necessidade de agentes anti-TNF é determinada pelo status da doença da mucosa subjacente.

Recomenda-se começar com o metronidazol 500 mg duas vezes ao dia fazendo ajustes com base na resposta clínica e na presença de efeitos adversos:
✓​ ​Para os pacientes que respondem (ou seja, com interrupção da drenagem e fechamento da fístula) após quatro semanas de metronidazol, a dose é reduzida para 250 mg três vezes ao dia por mais quatro semanas quando é interrompida.
✓​ ​Para pacientes que desenvolvem efeitos adversos com metronidazol 500 mg duas vezes ao dia, a dose é reduzida para 250 mg três vezes ao dia ou trocada para o ciprofloxacino 500 mg duas vezes ao dia por quatro semanas. Os efeitos adversos comumente associados ao metronidazol são sintomas gastrointestinais (por exemplo, náusea, vômito, diarreia e anorexia).
✓​ ​Para pacientes que não responderem ao metronidazol ou ciprofloxacino após quatro semanas de tratamento, as opções incluem o início da terapia biológica ou intervenção cirúrgica.

Os antibióticos estão associados à redução da drenagem, melhora sintomática e fechamento da fístula para os pacientes com doença de Crohn perianal.

Recorrência após a resposta inicial

Alguns pacientes terão recorrência da fístula após a melhora inicial quando os antibióticos são descontinuados. Os pacientes que inicialmente responderam a um curso de antibióticos (ou seja, metronidazol ou ciprofloxacina) recebem um segundo curso de antibioticoterapia por mais quatro semanas.

Terapia subsequente

Para pacientes com fístulas simples que não respondem à terapia antibiótica ou que apresentam recorrência da fístula após a cura inicial, é iniciada a terapia médica com um agente biológico.

A colocação de sedenho também é realizada; no entanto, a fistulotomia é uma opção alternativa para pacientes com fístula superficial não cicatrizante com envolvimento mínimo do esfíncter, o que raramente ocorre. A fistulotomia envolve a abertura do trato da fístula em sua totalidade, e as taxas de cura após a fistulotomia para pacientes com doença de Crohn são altas na maioria dos estudos (80 a 100 por cento). O procedimento de fistulotomia e sua eficácia em pacientes sem doença de Crohn são discutidos separadamente).

Pacientes com fístula perianal simples que não respondem a antibióticos orais e/ou exame sob anestesia com colocação de sedenho drenante são tratados com a abordagem de tratamento usada para pacientes com fístula perianal complexa.

Tratamento das fístulas anorretais complexas na doença de Crohn

Pacientes com abscesso complicando a fístula anorretal complexa

Pacientes com fístula perianal complicada por abscesso requerem drenagem cirúrgica imediata realizada durante o exame sob anestesia com a colocação de um conjunto de sedenho não cortante (dreno colocado no trajeto da fístula) quando necessário, além de antibioticoterapia. Normalmente é usado o metronidazol oral 500 mg duas vezes ao dia por duas semanas ou ciprofloxacina 500 mg duas vezes ao dia é uma alternativa. (consulte ‘Avaliação do pré-tratamento’ e algoritmo acima).

A apresentação clínica e o manejo do abscesso perianal são discutidos a seguir. (Veja ‘Abscesso perianal’ abaixo.). Depois que o abscesso é drenado e a infecção tratada, o tratamento clinico com um agente anti-TNF pode ser iniciada e o momento da remoção da secreção é determinado conforme descrito abaixo. (Consulte ‘Pacientes sem abscesso’ abaixo.)

Pacientes com fístula anal complexa sem abscesso

Exame sob anestesia – Pacientes com fístula perianal complexa sem abscesso requerem uma abordagem combinada que consiste em exame sob anestesia não urgente com colocação de sedenho e tratamento clínico (um agente anti-TNF combinado com terapia antibiótica).

O tempo para a remoção dos sedenhos em relação à terapia médica em andamento é uma decisão conjunta que envolve o cirurgião colorretal e o gastroenterologista. Depois que os sedenhos são removidos, o grau de fechamento da fístula é avaliado clinicamente por meio da redução progressiva da drenagem. A ressonância magnética pélvica ou ultrassom endoscópico retal também podem determinar se o trajeto da fístula permanece aberto ou inflamado. Os agentes anti-TNF são continuados como tratamento de manutenção para pacientes com doença de Crohn e fístulas curadas.

Se a fístula não cicatrizar apesar dessas medidas, incluindo a otimização da dose do agente anti-TNF, as opções incluem a intervenção cirúrgica conforme discutido abaixo ou troca para um agente biológico diferente.

Terapia medicamentosa – A terapia medicamentosa inicial para fístula perianal complexa sem abscesso consiste em agente anti-TNF (por exemplo, infliximabe ou adalimumabe) combinado com antibioticoterapia. Normalmente com metronidazol 500 mg oral duas vezes ao dia (ou ciprofloxacino 500 mg duas vezes ao dia) por duas semanas.

A abordagem da terapia de indução e manutenção com agentes anti-TNF com ou sem um imunomodulador para pacientes com doença de Crohn é discutida em mais detalhes em outro tópico. Dosagem, monitoramento e efeitos adversos dos agentes anti-TNF são discutidos separadamente.

Os agentes anti-TNF são eficazes para a cura e o fechamento da fístula perianal, embora o status da fístula não tenha sido um desfecho primário para alguns dos estudos randomizados que avaliaram a eficácia dos agentes anti-TNF para pacientes com doença de Crohn. A combinação de um agente anti-TNF com ciprofloxacino pode oferecer mais benefícios em comparação com a monoterapia com anti-TNF. A terapia de manutenção com infliximabe parece reduzir a necessidade de cirurgia ou internação hospitalar.

Os agentes biológicos são preferidos para o tratamento de longo prazo da fístula perianal; no entanto, a azatioprina pode ser benéfica quando usadas como uma terapia alternativa para pacientes que não toleram ou não desejam iniciar um agente anti-TNF, ou como parte de uma combinação terapia com um agente anti-TNF.

Pacientes com fístula perianal que não cicatriza com o tratamento

Para pacientes em que o tratamento médico falha (drenagem persistente por uma abertura externa visível associado um trajeto fistuloso em exames de imagem), as intervenções cirúrgicas além da colocação de sedenho podem resultar em melhora a longo prazo. O objetivo da cirurgia é fechar a fístula preservando a continência anal ou reduzir os sintomas, tornando o tratamento mais fácil para o paciente. O planejamento cirúrgico inclui o seguinte:

✓​ ​Momento da cirurgia

O momento da cirurgia depende da presença ou não de inflamação ativa no reto distal e no canal anal. Pacientes com proctite ativa devem ser tratados clinicamente antes da intervenção cirúrgica para drenagem da fístula, porque os resultados cirúrgicos são melhores quando a doença luminal está em remissão.

✓​ ​Escolha da cirurgia

A escolha da intervenção depende de vários fatores, como a localização, o tipo e a duração da doença fistulizante. As opções cirúrgicas incluem: remoção do sedenho com ou sem retalho de avanço (retal ou cutâneo); fistulotomia simples (desde que a fístula seja subcutânea); ligadura do trato interesfincteriano (isto é, procedimento LIFT); ou proctectomia com desvio fecal permanente (particularmente para pacientes com incontinência fecal debilitante). Essas abordagens cirúrgicas são descritas separadamente. (Consulte “Tratamento cirúrgico de fístulas anorretais“.)

Prognóstico

Para a maioria dos pacientes com fístula perianal e doença de Crohn, uma abordagem multidisciplinar com terapia médica com um agente anti-TNF combinado com intervenção cirúrgica tem sucesso no alívio dos sintomas, redução da drenagem da fístula e cura das fístulas. A terapia com agentes anti-TNF resulta na manutenção da remissão para doença de Crohn luminal e fistulizante, entretanto, o risco de recorrência da fístula na era da terapia biológica não está bem definido.
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O carcinoma (escamoso ou adenocarcinoma) raramente pode se desenvolver no trato fistuloso perianal. Deve-se suspeitar de carcinoma em pacientes com fístulas crônicas não cicatrizantes contendo tecido de granulação abundante e endurecimento. Nesses pacientes, o exame sob anestesia geral com biópsia e curetagem do trato da fístula é realizado. Se o câncer for encontrado, o tratamento é semelhante ao dos pacientes com neoplasias anais ou colorretais.

​O tratamento do abscesso perianal em pacientes com doença de Crohn inclui drenagem cirúrgica imediata, colocação de sedenho para drenagem contínua (se o trato for identificado) e duas semanas de antibióticos (geralmente metronidazol e/ou ciprofloxacino). Se o abscesso perianal estiver associado a uma fístula, o tratamento médico (agente do fator de necrose tumoral – inflimabe) para a doença de Crohn fistulizante é iniciado após o controle da infecção local e a drenagem do abscesso. (Veja “abscesso perianal”.)

Fissura anal na doença de Crohn

Características clínicas e diagnóstico da fissura anal na doença de Crohn

A fissura anal é uma úlcera no canal anal distal à linha dentada. As fissuras anais em pacientes com doença de Crohn são secundárias à ulceração da inflamação subjacente da mucosa, em contraste com as fissuras anais esporádicas, que estão associadas ao aumento da pressão do esfíncter anal interno. (Consulte “Fissura anal’.)

As fissuras anais na doença de Crohn podem ser assintomáticas ou apresentar sangramento, ulceração profunda ou dor anal, que pode piorar com a evacuação. As características das fissuras anais em pacientes com doença de Crohn incluem localização diferente da linha média posterior (por exemplo, lateral ou anterior) e fissuras múltiplas, recorrentes ou não cicatrizadas. Além disso, a pele perianal pode mostrar-se hipertrófica e edematosa e quando biopsiada pode revelar granulomas.

O diagnóstico de fissura anal é suspeitado com base na apresentação clínica e é confirmado com o exame físico por visualização direta de uma fissura ou reprodução das queixas do paciente (isto é, dor anal) por palpação digital suave da borda anal. As características clínicas da fissura anal e realização de exame físico para confirmar o diagnóstico são discutidas em mais detalhes separadamente. (Consulte “Fissura anal”.)

Tratamento da fissura anal na doença de Crohn

✓​ ​Terapia inicial

A terapia inicial para fissuras anais em pacientes com doença de Crohn é semelhante à da população em geral, e os objetivos da terapia são a cicatrização das fissuras e a melhora dos sintomas. O manejo médico inclui medidas de suporte (banhos de assento quentes, analgésicos tópicos como a geleia de lidocaína) e um vasodilatador tópico (nifedipina ou nitroglicerina). O anoderma deve ser mantido limpo e seco, mas sem limpeza excessiva ou uso de produtos de limpeza adstringentes. A terapia inicial para fissuras anais é discutida em mais detalhes separadamente (consulte “Fissura anal”).

✓​ ​Terapia subsequente

As fissuras que não cicatrizam apesar das medidas de suporte e da terapia tópica com vasodilatadores e bloqueadores dos canais de cálcio (diltiazem creme) podem exigir terapia adicional.
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Em alguns pacientes, uma úlcera que não cicatriza na linha média posterior do canal anal pode aparecer como uma fissura anal típica; no entanto, a úlcera está frequentemente relacionada à inflamação ativa subjacente da doença de Crohn e deve ser tratada com terapia médica, em vez de uma intervenção que diminuirá o tônus ​​do esfíncter anal e aumentará o risco de incontinência.
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A esfincterotomia lateral interna não é realizada devido aos riscos de lesão do mecanismo esfincteriano, incontinência fecal e má cicatrização de feridas. Além disso, a cirurgia deve ser evitada em pacientes com proctite ativa, pois ela predispõe à má cicatrização.
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Outras doenças perianais na doença de Crohn

Estenose anal na doença de Crohn
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A inflamação crônica da mucosa associada à doença de Crohn anorretal pode causar fibrose e, subsequentemente, estenose anal.
Os sintomas sugestivos de estenose anal incluem urgência ou frequência fecal e tenesmo ou dificuldade para defecar, embora alguns pacientes possam não relatar quaisquer sintomas e a estenose seja vista incidentalmente no momento da colonoscopia.

A avaliação de uma estenose anal inclui endoscopia com biópsias para determinar se a estenose é inflamatória, fibrótica ou displásica, e o exame sob anestesia com biópsias e ressonância magnética pélvica são subsequentemente realizadas para alguns pacientes (por exemplo, aqueles com achados endoscópicos não diagnósticos).

Uma estenose anal fibrótica curta sintomática sem inflamação da mucosa circundante é tratada com dilatação por balão endoscópico ou com dilatação durante o exame sob anestesia, enquanto estenoses inflamatórias são tratadas com terapia médica para doença de Crohn luminal (por exemplo, agente anti-TNF que é discutido separadamente) com ou sem dilatação mecânica.

Pacientes com estenose anorretal que não pode ser atravessada com o endoscópio devem ser encaminhados para consulta cirúrgica para exame sob anestesia, dilatação da estenose e consideração da ressecção.

Hemorroidas na doença de Crohn

Pacientes com doença de Crohn podem desenvolver hemorroidas, que não estão relacionadas à doença de Crohn subjacente. Pacientes com hemorroidas comumente apresentam sangramento retal, especialmente evacuações, ou sensação de plenitude retal. A terapia para hemorroidas é local e conservadora (isto é, modificação da dieta e do estilo de vida, analgésicos tópicos e glicocorticoides tópicos) e é discutida separadamente. (Consulte “Doença hemorroidária”.)

Os pacientes que apresentam sintomas persistentes apesar da terapia inicial são encaminhados a um especialista colorretal para consideração do tratamento. A hemorroidectomia deve ser evitada devido à possibilidade de má cicatrização da ferida e de lesão do esfíncter anal.